運動誘發(fā)電位和腦源性神經營養(yǎng)因子對亞急性期腦卒中康復和預后的預測

1. 研究背景

  中風是全球第二大死亡原因，也是導致殘疾的第三大常見原因。卒中監(jiān)護病房數(shù)量的增加、靜脈溶栓治療的更頻繁使用以及最近的機械取栓術在過去 30 年內提高了卒中存活率。然而，大約 30% 的患者在中風后仍保持中度殘疾，有些患者需要日常活動的幫助。因此，建議對有針對性的康復進行更多研究，并且需要有助于確定哪些患者將從康復中受益的工具。

TMS 是一種安全、非侵入性和無痛的技術，其中在初級運動皮層 (M1) 上施加刺激以在皮質脊髓通路中產生下降的齊射。這會引發(fā)運動誘發(fā)電位 (MEP)，可以從對側肢體的肌肉中記錄下來。中風后，MEP 參數(shù)發(fā)生動態(tài)變化，包括潛伏期、振幅、中樞運動傳導時間 (CMCT) 和靜息運動閾值 (rMT)。過去十年的研究表明，腦源性神經營養(yǎng)因子 (BDNF) 在中樞神經系統(tǒng)缺血后的大腦可塑性中起著重要作用。BDNF是神經營養(yǎng)因子家族的成員，在神經元增殖、存活和分化中起重要作用。大腦皮層中 BDNF 濃度的增加可能會實現(xiàn)突觸發(fā)生、增強樹突棘的形成和分支，這有助于中風幸存者的神經元可塑性。然而，缺乏同時評估 BDNF 水平和 TMS 參數(shù)變化并評估它們與神經系統(tǒng)改善和中風結果的相關性的研究

2. 研究目標

  本研究旨在確定從小指外展肌 (ADM) 肌肉記錄的 TMS 誘導的 MEP 以及 BDNF 多態(tài)性和 BDNF 濃度在預測上肢肢體運動功能和一般中風恢復的預后價值。

3. 研究方法

3.1 被試

   71名首次中風患者，男性占比(63.4%)，大多數(shù)患有缺血性卒中(95.8%)。

3.2 實驗材料

   臨床量表:使用臨床量表在 D0（研究招募，中風發(fā)作后 2-14 天）、30±3 天后（D30）和 90±3 天后（D90）隨訪期間評估中風嚴重程度、運動缺陷和依賴性。中風嚴重程度由美國國立衛(wèi)生研究院中風量表 (NIHSS) 評估。在 D0、D30 和 D90 天，通過 NIHSS、醫(yī)學研究委員會 (MRC) 量表和改良的 Brunnstrom 量表 (MBS) 評估上肢和手部肌肉麻痹的嚴重程度。在第 30 天和第 90 天使用 mRS（0-5 分）和 Barthel 指數(shù)（BI，0-20分）評估依賴性。在每種情況下，臨床量表的評估都在 TMS 測試之前進行。執(zhí)行 TMS 的研究人員（JB、KK 或 BK）并未對臨床評估評分不知情。

  BDNF濃度和多態(tài)性評估: 在 D0、D30 和 D90 收集 BDNF 濃度的樣品。BDNF 多態(tài)性的血液在 D0 收集一次。BDNF 濃度通過酶聯(lián)免疫熒光測定 (ELISA) 使用常用試劑盒 (R&D Systems, USA) 確定，并以 pg/ml 表示。樣品在 -80°C 下儲存，直到它們都準備好進行分析。BDNF 基因多態(tài)性使用聚合酶鏈反應和限制性片段長度多態(tài)性 (PCR-RFLP) 確定。研究了兩種類型的多態(tài)性：G196A（A/A、G/A、G/G）和 C270T（C/C、C/T）。

  TMS誘導的MEP: 檢查時，患者坐在躺椅上，雙手內旋，睜眼。通過表面電極從 ADM 記錄肌電圖 (EMG) 數(shù)據(jù)。使用 Micromed EMG/EP 系統(tǒng)（Micromed SpA Italy）放大 EMG 活性。在所有患者中，檢查尺神經傳導以排除神經病變。評估 F 波潛伏期并用于進一步計算。使用 Magstim 200R (Magstim Ltd. UK) 和 8 字形線圈施加 TMS。對側手的初級運動皮層 (M1) 是通過從頂點橫向測量 5 厘米，然后向前移動 1 厘米來確定的。然后，確定了手動馬達的“熱點”。線圈在中線后方 45° 定向，以提供垂直于中央溝的電流。重復的單脈沖 TMS 應用于“熱點”位置以確定每個患者的 rMT，其定義為能夠在 10 個中的至少五個中引起峰峰值幅度≥50 μV 的可重現(xiàn) MEP 的最低刺激強度休息時的連續(xù)刺激。首先刺激未受影響半球的 M1，然后是受影響半球的 M1。使用 100% 刺激器輸出引發(fā) MEP。在最大肢體放松期間，以5秒的間隔重復刺激五次。當MEP以100% 輸出連續(xù)放電 3 次后仍未出現(xiàn)時，定義為不存在 MEP。激活的 MEP 還使用患者 ADM 用力期間的最大輸出進行評估，在對檢查者的阻力施加 V 指外展時進行測試。在所有患者中，每個單脈沖 TMS 誘導的 MEP 都使用相同的協(xié)議在兩個腦半球（受影響和未受影響）進行。CMCT 使用 F 波法計算。在第 0 天和第 30 天使用相同的協(xié)議兩次評估 MEP 參數(shù)，并與華沙精神病學和神經病學研究所臨床神經生理學系使用的 MEP 參數(shù)的正常值進行比較。

3.3 實驗流程

   這是一項觀察性隊列研究?；颊咴谥酗L后 2-14 天（D0）和 30 天（D30）之間接受了帶有 MEP 的 MEP 評估，并在 3 個月后評估了它們對上肢運動功能和一般結果的影響（D90）。測定了 BDNF 基因多態(tài)性的存在，并在 D0、D30 和 D90 測量血清 BDNF 濃度。

3.4 數(shù)據(jù)記錄與分析

由于缺乏正態(tài)分布，使用中位數(shù)和四分位距 (IQR) 描述和比較連續(xù)變量，并使用 Wilcoxon 或 Kruskal-Wallis 檢驗（取決于比較組的數(shù)量）進行分析。使用卡方檢驗或 Fisher 檢驗（取決于組數(shù)）比較離散變量。使用 Spearman rho 相關系數(shù)計算連續(xù)變量之間的相關性。所有進行的檢驗都是雙向的，所有假設都在統(tǒng)計顯著性水平 0.05 上進行檢驗。使用統(tǒng)計包 R 版本 3.2.1（R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria）進行分析。                           

4. 實驗結果

  招募患者并在中風發(fā)作后的平均(SD)7±4.2 天(D0)進行他們的第一次 MEP 參數(shù)評估。在 91.3% 的病例中檢測到 BDNF C/C 多態(tài)性，在 8.7% 的病例中檢測到 C/T（表1）。研究組的詳細基線特征和 BDNF 多態(tài)性分布見表1。

表1. 研究組的基線臨床特征和BDNF多態(tài)性

  在 D0 時在 40 名靜息患者和 49 名用力期間患者以及 51 名靜息患者和 57 名用力期間 D30 患者中檢測到來自受影響手的 MEP。在休息時，第 0 天時 31 名患者和第 30 天時 20 名患者的受影響手不存在 MEP。在用力期間，D0 時 22 名患者和 D30 時 14 名患者的受影響手中不存在 MEP。當可檢測到 MEP 時，在相當多的患者中，與 D0 相比，D30 的 MEP 參數(shù)有所改善。與 D0 相比，D30 的 rMT 較低（68.22±20.89% 對 76.12±19.54%，P = 0.024）。在患者中獲得的 MEP 參數(shù)列于表 2 中。

表 2. 在 D0 和 D30 具有任何可檢測 MEP 的患者的參數(shù)

表 3. MEP 參數(shù)和 BDNF 濃度與上肢運動恢復和中風結果的 Spearman 等級相關性

    MEPs的存在及其在靜息和用力狀態(tài)下的波幅與3個月后上肢截癱的改善和一般預后顯著相關。靜息運動閾值對預后無預測價值。中樞運動傳導時間和MEP潛伏期預測卒中結果或運動缺陷改善的一致性較差。D0、D30和D90的BDNF基因多態(tài)性和BDNF濃度與腦卒中后3個月患者的偏癱程度或獨立性均無相關性。

5. 結論

  MEP 的存在及其振幅是中風后上肢運動功能恢復和一般結果的有用預測指標。BDNF 濃度及其基因型沒有預后價值。需要對大型隊列進行進一步研究，以確定這些方法在運動恢復和卒中結果預測中的有效性。

6. 文獻名稱及DOI號

Bembenek, J. P., Kurczych, K., K?ysz, B., Cudna, A., Antczak, J., & Cz?onkowska, A. (2020). Prediction of Recovery and Outcome Using Motor Evoked Potentials and Brain Derived Neurotrophic Factor in Subacute Stroke. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 29(11), 105202.

Doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105202